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抽象的

出生后干細(xì)胞對(duì)組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)至關(guān)重要，并受被稱為“干細(xì)胞微環(huán)境”（stem cell niches）的特殊微環(huán)境微區(qū)域的調(diào)控。干細(xì)胞微環(huán)境由R. Schofield于1978年提出，用于造血干細(xì)胞。干細(xì)胞微環(huán)境能夠維持自我更新，引導(dǎo)分化和成熟，甚至可以將祖細(xì)胞恢復(fù)到未分化狀態(tài)。微環(huán)境會(huì)對(duì)損傷、氧含量、機(jī)械信號(hào)和信號(hào)分子做出反應(yīng)。雖然微環(huán)境概念推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)、生物工程和3D生物打印技術(shù)的發(fā)展，但對(duì)其核心原理的解讀不一致阻礙了其進(jìn)一步發(fā)展。為了解決這個(gè)問題，我們發(fā)起了一項(xiàng)在再生醫(yī)學(xué)和生物工程專家之間建立共識(shí)的倡議。我們制定了一份問卷，涵蓋微環(huán)境的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、層次結(jié)構(gòu)、尺寸、幾何形狀、組成、調(diào)控機(jī)制，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞微環(huán)境。這項(xiàng)由俄羅斯聯(lián)邦國(guó)家再生醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)主持的試點(diǎn)研究旨在于斯科菲爾德假說50周年之際建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化框架。最終達(dá)成的共識(shí)將指導(dǎo)這一關(guān)鍵領(lǐng)域的未來研究和創(chuàng)新。

關(guān)鍵詞：

哺乳動(dòng)物;干細(xì)胞微環(huán)境;造血干細(xì)胞;間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞;骨髓微環(huán)境;層次結(jié)構(gòu);專家共識(shí)

1. 簡(jiǎn)介

越來越多的數(shù)據(jù)表明，出生后干細(xì)胞在組織穩(wěn)態(tài)、修復(fù)和再生中發(fā)揮著核心作用。干細(xì)胞需要良好且有益的微環(huán)境才能得到有效調(diào)控。干細(xì)胞微環(huán)境的概念由R. Schofield（1978）于近50年前提出，用于造血干細(xì)胞（HSC）。后來，其他人對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步發(fā)展，他們認(rèn)為微環(huán)境可以維持干細(xì)胞的自我更新，刺激其分化以及祖細(xì)胞恢復(fù)到未分化狀態(tài)。作為干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的一部分，組織特異性微環(huán)境應(yīng)該能夠?qū)p傷作出反應(yīng)，并感知微環(huán)境變化，例如氧合、位置、機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)以及介導(dǎo)細(xì)胞間通訊的多種分泌因子。干細(xì)胞微環(huán)境理論不僅對(duì)再生領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究做出了重大貢獻(xiàn)，也為再生醫(yī)學(xué)、組織生物工程、3D生物打印、微流控技術(shù)等創(chuàng)新方法的實(shí)際應(yīng)用提供了技術(shù)基礎(chǔ)。然而，盡管近年來發(fā)表了一些或多或少全面的綜述和實(shí)驗(yàn)研究，展示了干細(xì)胞微環(huán)境研究的進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍存在一定的停滯不前現(xiàn)象，這主要是由于對(duì)“微環(huán)境”概念基本問題的解讀存在分歧且過于寬泛。我們認(rèn)為，通過在再生醫(yī)學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和生物工程領(lǐng)域的專家之間達(dá)成共識(shí)，可以部分克服這一問題。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一份包含六個(gè)部分的問卷，分別探討干細(xì)胞微環(huán)境的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、層級(jí)和大小；不同微環(huán)境成分對(duì)調(diào)控功能的貢獻(xiàn)；微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞行為的控制；以及間充質(zhì)來源的干細(xì)胞微環(huán)境的特征。

在本次重點(diǎn)回顧中，我們討論了生態(tài)位概念發(fā)展中的關(guān)鍵問題和當(dāng)前取得的成就，提出了調(diào)查問卷，并證明了陳述的措辭，以供選定的專家解釋和認(rèn)可。

2. 干細(xì)胞微環(huán)境的一般概念（定義）

幾十年來，人們一直在積極研究組織特異性干細(xì)胞在組織更新和再生中的關(guān)鍵作用 [ 1 , 2 , 3 , 4 ]。關(guān)于干細(xì)胞調(diào)控的內(nèi)在機(jī)制的討論已經(jīng)持續(xù)了 60 年 [ 5 ]；造血誘導(dǎo)微環(huán)境 (HIM) 理論 [ 6 ] 和隨機(jī)模型（隨機(jī)產(chǎn)生的造血，HER） [ 7 , 8 ] 是骨髓 (BM) 研究的主要假設(shè)。

在HIM理論中，一個(gè)引人入勝的部分是成年哺乳動(dòng)物的造血干細(xì)胞微環(huán)境 (HSC niche)。該理論由羅伯特·斯科菲爾德 (Robert Schofield) 于近50年前提出 [ 9 ]，后來其他研究人員對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步發(fā)展，他們認(rèn)為微環(huán)境可以維持干細(xì)胞的自我更新，并刺激其分化以及祖細(xì)胞恢復(fù)到未分化狀態(tài)。根據(jù)斯科菲爾德本人的觀點(diǎn)，“干細(xì)胞微環(huán)境”假說是為了解釋干細(xì)胞對(duì)其微環(huán)境的依賴性而提出的 [ 10 ]。

盡管已發(fā)現(xiàn)許多HIM的內(nèi)在和外在因素（微環(huán)境成分）參與調(diào)控造血干細(xì)胞（HSC）的起源、擴(kuò)增、遷移和定位，但其潛在機(jī)制仍大部分未知[ 11 ]。在干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的背景下，組織特異性微環(huán)境應(yīng)響應(yīng)損傷并感知微環(huán)境變化，例如氧合、位置、機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)以及介導(dǎo)細(xì)胞間通訊的各種分泌因子。特定的微環(huán)境或干細(xì)胞微環(huán)境需要某些微環(huán)境成分的存在，這些成分能夠維持干細(xì)胞庫并恢復(fù)受損組織中的微環(huán)境，使其隨后能夠正常發(fā)揮功能。Sagaradze等人（2020）及其他學(xué)者認(rèn)為，間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞（MSC）承擔(dān)著這一角色[ 12 ]。

不斷發(fā)展的干細(xì)胞微環(huán)境理論不僅對(duì)再生領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究做出了重大貢獻(xiàn)，而且為再生醫(yī)學(xué)、組織生物工程、3D 生物打印、微流體技術(shù)等創(chuàng)新方法的實(shí)際實(shí)施提供了技術(shù)基礎(chǔ)。在這方面，查詢“細(xì)胞微環(huán)境”顯示，自 1956 年以來，文本檢索引擎 PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/；訪問日期：2025 年 5 月 7 日）生成了 33,385 個(gè)結(jié)果。反過來，從 1978 年起，在 14,546 篇出版物中發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵詞“干細(xì)胞微環(huán)境”。最后，搜索查詢“造血干細(xì)胞微環(huán)境”確定了自 1978 年 Schofield 論文以來的 4000 多篇論文；其中 62%（2564 篇論文）發(fā)表于 2012 年至 2021 年期間。值得注意的是，根據(jù) PubMed 搜索引擎（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/；訪問日期：2025 年 5 月 7 日）的數(shù)據(jù)，該領(lǐng)域年度出版物數(shù)量在 2021 年達(dá)到最大值（342 篇參考文獻(xiàn)）。到 2024 年，已發(fā)表論文數(shù)量下降至 208 篇。

同樣，自 2004 年以來，“MSC niche”一詞組合在 PubMed 數(shù)據(jù)庫中共計(jì)顯示 1037 條結(jié)果。2020 年達(dá)到峰值（105 篇出版物），到 2024 年，每年發(fā)表的文章數(shù)量下降到 65 篇（下降了 38%）。因此，盡管近年來發(fā)表了一些或多或少全面的評(píng)論和實(shí)驗(yàn)研究，展示了干細(xì)胞 niche 研究的進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍存在一定的停滯不前，這可能是由于觀點(diǎn)分歧、解釋過于寬泛以及缺乏對(duì)“niche”概念的基礎(chǔ)和應(yīng)用問題的解決方案。特別是，關(guān)鍵問題仍然沒有答案：作為一個(gè)特殊微區(qū)域的 niche 的組成部分與整個(gè) HIM 中眾所周知的相同組成部分有何不同？

在本綜述中，我們討論了關(guān)于微環(huán)境概念主要里程碑的最新發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)關(guān)注骨髓衍生的造血干細(xì)胞（HSC）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），因?yàn)樗鼈兪俏覀兤駷橹估斫獾摹⒀芯孔顝V泛、也最為復(fù)雜的系統(tǒng)[ 13 , 14 ]。我們還強(qiáng)調(diào)了在干細(xì)胞微環(huán)境概念提出50周年之際仍有待探索的難題。我們建議，通過使用我們開發(fā)的微環(huán)境問卷（表S1），在再生醫(yī)學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和生物工程領(lǐng)域的專家之間達(dá)成共識(shí)，可以部分克服這些問題。

Calvo 等人 (1976) 使用“微環(huán)境”一詞來描述骨小梁中的骨性部位，在這些部位，細(xì)胞群（集落形成單位，CFU）在致死性輻射后的恢復(fù)過程中表現(xiàn)出紅細(xì)胞生成、髓系細(xì)胞生成或巨核細(xì)胞生成[ 15 ]。換言之，人們已經(jīng)鑒定出不同的骨髓微環(huán)境，在這些微環(huán)境中，細(xì)胞成分構(gòu)成了微環(huán)境，其中許多成分調(diào)節(jié)分化情景。

1978 年，Schofield 提出了“利基”理論基礎(chǔ)，假說認(rèn)為 HIM 有一個(gè)專門的位點(diǎn)，可以維持 HSC 的自我更新和干性 [ 9 , 16 ]。

文章轉(zhuǎn)載自MDPI，原文鏈接：https://www.mdpi.com/1422-0067/26/17/8422